研究采用高压均质法制备葛根固体脂质纳米粒混悬液及其几种成分释放度
2018-09-23 15:54:42
葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)Ohwi的干燥根，其化学成分主要有异黄酮类、三萜类、皂苷类、香豆素类及葛酚苷类等化合物。葛根总黄酮是葛根的有效部位，具有活血化瘀之功，用于缺血性中风中经络恢复期瘀血痹阻脉络证。有关PF 的化学成分、药理作用及提高生物利用度措施等已在先前报道中提及，在此不再赘述。
固体脂质纳米粒由生理性脂质、表面活性剂和水组成，既具备药物泄漏少、聚合物纳米粒物理稳定性高等优点，又兼备脂质体、微乳等低毒性、规模化生产等优点，是一种极具发展前景的新型给药载体系统，而受到各发达国家的广泛重视。SLN可增强与生物膜的黏附性，延长药物在胃肠道的黏附时间和滞留时间，有效地提高药物生物利用度。
为提高PF稳定性、溶解性和生物利用度，本实验采用高压均质技术制备PF固体脂质纳米粒，加入甘露醇冷冻干燥得PF-SLN冻干粉。采用转篮法考察其中4种有效成分的溶出度，为其临床前研究奠定基础。
仪器与材料
聚山梨酯80（P80，上海国药集团化学试剂有限公司，批号F20091214）；山嵛酸甘油酯；其他试剂及仪器信息见文献报道。
方法与结果
1.PF包封率及载药量测定方法；2.PF定量测定；3.PF-SLN制备，采用高压均质法制备PF-SLN。经过预试验确定了以表面活性剂P80、固体脂质GB 为主的PFSLN处方。称取处方量的GB及PF，在（85±2）℃水浴加热融化，混匀，为脂质相；另取处方量的P80，加适量纯水分散，置同温水浴中，为水相。在保温状态下，将水相倒入脂质相中，搅匀，先高速分散机4000r/min分散10min（预试验发现，低于10min，则需增大高压均质次数，才能制得合适粒径的SLN；而过10min，分散形成的泡沫过多，严重影响后续操作），得微乳，趁热用高压均质机均质10次（150MPa），即得PF-SLN。以粒径、多分散指数、Zeta电位、包封率及载药量等指标，优化GB-P80比例及其用量、PF原料用量、均质压力和次数。均质压力及均质时间 固定GB-P80比例2∶1、用量2.0%及PF原料用量2.5%，考察均质压力和时间对PF-SLN粒径、电位等参数的影响，结果见表4。由考察结果可知，当均质压力150MPa时，均质15及20次所得PF-SLN的PDI、粒径均较小而Zeta电位均较高，但无显著性差异。为节能降耗，故选择均质压力和时间分别为150MPa、15次。4.PF-SLN冻干粉表征，采用美国PSS激光粒度仪测定PF-SLN冻干粉的粒径、PDI及Zeta电位。PF-SLN用纯水稀释25倍测定粒径，原液直接测定Zeta电位。PF-SLN冻干粉用纯水制成适宜质量浓度的溶液，测定粒径及Zeta电位。测定粒径分布见图1。PF-SLN 冻干粉的平均粒径、PDI及Zeta电位分别为（517.1±10.3）nm、0.484±0.210及（−21.91±2.03）mV；而冻干前PF-SLN分别为（371.2±6.4）nm、0.466±0.190及（−23.13±2.24）mV。
讨论
释放速率是指药物于一定条件下从制剂中溶出释放的速度和程度，是一种控制药物制剂质量的体外检测方法。释放度试验可部分反映固体制剂中主药的某些理化性质、处方组成、辅料品种及性质、生产工艺等差异。至今，体外释放试验已作为固体制剂的质控手段之一。中药制剂有效成分的释放是体内吸收的必要前提，也必将影响其药效的发挥。为改善PF的生物利用度问题，本实验采用高压均质法制备PF-SLN，并测定PF-SLN冻干粉中4种有效成分的体外释放度。PF-SLN冻干粉中4种有效成分存在突释现象，1h之后释放明显放缓，6h累积释放95%左右，而其物理混合物2h累积溶出释放已达95%，其释放速率显著慢于其物理混合物。作者曾考察PF 纳米混悬液冻干粉中4种有效成分的溶出度，发现15min基本全部释放，释放速率明显快于其物理混合物冻干粉。朱昆以硬脂酸、卵磷脂、泊洛沙姆188组方，采用乳化蒸发-低温固化法制备PF-SLN，其粒径200～300nm，5h体外释放近35%。
SLN作为20世纪90年代初发展起来的新型毫微粒类给药系统已经受到越来越多的关注，尤其是针对一些水难溶性药物。它是经过不同种方法制成粒径在50～1000nm的固态胶态给药系统，与其他微粒相比，SLN有更多的优点，如控制药物的释放、提高药物的生物利用度、增加药物的靶向作用，并且具有多种给药途径（如皮肤、口服、静脉注射），使大规模生产成为了可能。当药物粒子＜1μm时，其内在溶出速率会发生突然增大的现象，这是本实验观察到的突释现象的原因之一。
本实验对PF-SLN冻干粉的研究结果表明，SLN可以显著延缓难溶性药物的体外释放速度，适合作为难溶性药物PF的给药系统。条件许可时可进一步考察PF-SLN冻干粉在模拟肠液中的释放特性以及生物利用度及其体内分布。
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口服葛根总黄酮固体脂质纳米粒冻干粉的制备及其4种成分释放度考察.pdf |
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