研制纳米混悬口腔速溶膜采用的高压均质法
2018-09-06 13:23:12
纳米混悬剂（nanosuspension，NS是20世纪末发展起来的一种新型纳米给药系统，是采用少量表面活性剂作为稳定剂的“纯药物”粒子所构成的一种亚微米胶体分散体系。无论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过纳米混悬技术来提高其溶解度和生物利用度。NS中药物以纳米状态存在，高度分散，利于药物的溶出和吸收，能显著提高药物的生物利用度。但NS属热动力学不稳定体系，物理稳定性差是其大至的问题，在储存中经常会出现晶体成长和粒子聚集、沉降的现象；且液体制剂携带、服用不方便。这严重制约着NS的应用与推广。因此，有必要对NS固化，将其转化为固体制剂以提高其物理稳定性，方便患者携带和使用。口腔速溶膜剂（orodispersible film，ODF）是一种新的药物传递系统，将其置于舌下，在唾液中能够快速溶解、释放药物，口服顺应性强，特别适合于吞咽困难的患者，如老年人、婴幼儿以及精神失常者等。与常规剂型相比，ODF有很多优点：在口腔中迅速溶解，活性物质经口腔黏膜直接吸收，避免首关效应；不需用水送服，没有堵塞喉咙的危险；与口崩片相比，生产过程无需昂贵的冻干工艺，不易碎，无需特殊的包装材料，节约成本。但ODF一般难以解决水难溶性药物口服吸收差、生物利用度低等问题。本实验结合ODF和NS两种给药系统的优点，制备一种新型纳米混悬口腔速溶膜（NS-ODF）。在本研究中以波棱瓜子中水难溶性抗肝病病毒成分波棱甲素（herpetrione，HPE）为模型药物，采用Box-Behnken 设计-效应面法优化波棱甲素纳米混悬口腔速溶膜（HPE-NS-ODF）处方，为NS-ODF体内外评价及进一步开发提供依据。
仪器与材料
Nano-NeBEE高压均质机（苏州微流纳米生物技术有限公司）；ZBS—6E智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；RC—3溶出度测试仪（天津市新天光技术平台开发有限公司）；美国PSS纳米激光粒度仪（苏州微流纳米生物技术有限公司）；JHBE—20A高速探头声仪（河南金鼐科技发展有限公司）；LC—20A岛津液相色谱仪（日本岛津公司）；KQ—100E型声波清洗器（昆山市声仪器有限公司）；85—2恒温磁力搅拌器（常州国华电器有限公司）；DZF—6020真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）。
方法与结果
分别称取HPE原料药1g、PVP K300.3g、SDS0.2g，加入100mL蒸馏水，充分搅拌混匀，12000r/min高速探头声5次，每次1min，在100MPa条件下高压乳匀10圈，得平均粒径为252.17nm的HPE-NS。取10mL的纳米混悬液，加入溶胀12h的HPMC（50～70g/L），继续搅拌，将L-HPC（4～6g/L）、MCC（1～2g/L）、PEG-400 50g/L、甘露醇100g/L混合溶于适量蒸馏水中与上述溶液混合均匀，平铺于玻璃板上，真空干燥。制得平整、均匀的淡黄色膜，切割成2cm×2cm的膜片，每张膜片含药量4mg。取HPE-NS-ODF（2cm×2cm）溶于10mL的蒸馏水中。采用激光粒度仪测量膜复溶后所得纳米混悬液的粒径。精密称取HPE对照品10.00mg，置25mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，得0.4mg/mL HPE对照品储备液。取一定面积的HPE-NSODF，用释放介质（pH6.8的磷酸盐缓冲液）声溶解，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液即得供试品溶液。取供试品溶液，分别于0、2、4、6、8h取样10μL注入液相色谱仪，测定峰面积。结果RSD为0.60%，表明供试品溶液在8h内稳定。重复性考察取同一批次的5张膜片，配制供试品溶液，取样10μL注入液相色谱仪，测定峰面积。结果HPE质量浓度稳定，RSD为1.86%。体外释放度的测定（37±1）℃下，pH6.8的磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，桨法，搅拌速率为100r/min。在药膜接触水时开始计时，于0.5、1、2、3、5、10、20、30、45、60min固定位置取样1mL，同时补充同温同体积的介质。样品过0.45μm微孔滤膜后依照色谱条件进样分析，计算释放度。采用实验设计软件，按各指标的期望设定目标，得到的优选处方条件为A＝5.00%，B＝0.50%，C＝0.12%。实际测量值Y1、Y2、Y3分别为（14.19±0.61）s、（76.08±3.79）%、（289.64±5.92）nm（n＝3），模型对各指标的预测值分别为13.03s、73.62%、278.21nm。结果显示实际测量值与模型预测值接近，表明该模型的预测性良好，这显示HPENS-ODF具有良好的体外性质。
讨论
据文献报道HPMC具有良好的成膜性，常用于膜剂的制备。L-HPC能形成多孔疏松的通道，使水迅速进入制剂核心利于崩解，MCC也是口腔速崩片中常用的一种崩解剂，两者联用能够得到理想的崩解速度。PEG400具有理想的增塑作用，能增加膜剂的抗拉伸性。故本实验以HPMC为成膜材料，L-HPC和MCC为崩解剂，PEG400为增塑剂，甘露醇为矫味剂。
研究发现，影响HPE-NS-ODF崩解时间较主要的因素为HPMC用量和L-HPC用量，崩解时间随着HPMC的量增加而延长，原因是HPMC遇水会溶胀形成黏度较大的凝胶，阻碍崩解。崩解时间随L-HPC用量的增加先降后升，原因可能是不溶于水的L-HPC能够形成多孔通道，使水快速进入利于崩解，但是L-HPC具有吸湿性，用量增加时会形成黏度较大的凝胶层，不利于崩解。影响HPE-NS-ODF体外释放度的因素主要是MCC用量和L-HPC用量，MCC和L-HPC都是水不溶性的，用量增加阻碍药物的释放。影响HPE-NS-ODF膜溶解后的纳米粒粒径的因素主要是HPMC和L-HPC，与影响崩解时间的原因相同。纳米混悬剂通过减小药物的粒径来增加水难溶性药物的溶解度和促进吸收，进而提高其生物利用度。口腔速溶膜是一种口服顺应性强，稳定性好，释放快的新型药物传递系统。本实验结合两者的优点，研制了一种能提高水难溶性药物口服生物利用度的新剂型NS-ODF。采用Box-Behnken设计的效应面优化法，研究了成膜材料HPMC、L-HPC、MCC对NS-ODF体外崩解时间、体外释放度及膜溶解后的粒径等体外性质的影响，建立的回归方程预测性较好，并得到了较优处方。该处方能够快速崩解并释放药物，具有良好的体外性质。在此基础上，将进一步进行该制剂的理化性质评价及体内药动学研究。
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Box_Behnken设计_效应_省略_法优化波棱甲素新型纳米混悬速溶膜_沈成英.pdf |
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