卡巴他赛脂质体的制备
2018-11-10 08:22:32
前列腺癌是由于前列腺腺泡细胞异常无序生长而造成的上皮性恶性肿瘤,前期治疗多采用雄激素去除,但多数转变成去势抵抗性前列腺癌(CRPC),此时去势药物的疗效已十分有限.卡巴他赛(cabazitaxel,1)是一种紫杉醇衍生物,为白色结晶性粉末,几乎不溶于水,溶于乙醇等有机溶剂;它对CRPC有明显的治疗作用,主要通过与微管蛋白结合进而组装成微管来抑制细胞的有丝分裂,发挥药效.但处方中的Tween-80可能会引起严重的溶血过敏反应.
脂质体独特的磷脂双分子层结构决定了它的靶向性、低毒性和长效性.将1制备成脂质体可减轻其不良反应并提高疗效.制备脂质体的主要方法包括主动载药法和被动载药法.薄膜分散法作为被动载药法的一种,易操作,适用于脂溶性药物的制备.
仪器与试药
e2695/2998型高效液相色谱仪(美国Waters公司);Nano-ZS90型粒度测定仪(英国Marlvern公司);NanoDeBEE30-4型微射流高压均质机(美国BEE公司);Tecnai G2 F20型透射电镜(美国FEI公司);API4000型三重四极杆串联质谱仪(美国Applied Biosystems公司);ZLXS5003Y型纯水仪(美国Millipore公司);透析袋(截留相对分子质量8000～14000,国药集团化学试剂有限公司).
1原料药(上海佰世凯化学科技有限公司,含量>99％);1注射液(自制,称取卡巴他赛原料药60mg,加入Tween-801.5ml和13％乙醇5.7ml溶解,再稀释至2mg/ml);多西他赛(内标,上海新亚药业有限公司,含量99.0％);氢化大豆磷脂(HSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)(上海东尚生物科技有限公司);胆固醇(上海艾韦特医药科技有限公司);葡聚糖凝胶Sephadex G-50(美国GE公司);乙腈、甲醇为色谱纯,其他试剂均为分析纯.
方法与结果
称取160mg、HSPC1200mg、胆固醇120mg和DSPG120mg,用氯仿:甲醇(2:1)40ml声溶解完全,65℃条件下减压旋蒸至完全除去有机溶剂.用水30ml水化,高速剪切分散后形成脂质体初乳,再经微射流高压均质机以137.9MPa均质8次,得到澄清透明的脂质体溶液.
取1脂质体适量,浓度稀释成0.075mg/ml,用1％磷钨酸溶液负染后,滴在特制的铜网上,在透射电镜下观察形态.可见脂质体呈球形或近球形分布,形状和大小均一.取上述1脂质体适量,用水稀释到适当的浓度,测量粒径和ζ 电位.结果表明,脂质体的平均粒径为(68.04±1.73)nm(n=3);多分散系数(PDI)为0.213±0.015(n=3),提示粒度分布较均一;平均ζ电位为(-57.7±1.2)mV(n=3).
结果显示,所制得的样品外观和形态较佳、平均粒径为(68.04±1.73)nm、多分散系数为0.213±0.015、ζ 电位为(-57.7±1.2)mV、包封率为86.7±1.5)％.
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