丙泊酚脂肪乳的处方及其制备工艺
2018-09-23 15:54:06
丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚）具脂溶性而不溶于水，作为一种静脉麻醉药应用于临床已经12年，因其起效迅速、作用时间短、清醒快、易于控制及不良反应少等特点，被麻醉医师广泛用于全麻诱导，硬膜外麻醉辅助镇静，无痛人流，无痛胃镜等领域。早期临床制剂为聚氧乙基蓖麻油溶液(cremophor EL)，但聚氧乙基蓖麻油可引起体内组胺释放，造成部分患者出现药物型皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等不良反应。将难溶或微溶于水的药物制成静脉注射制剂，是药剂专业的难题之一。常用的解决方法有：1.使用混合溶剂；2.加入助溶剂；3.制成可溶性盐；4.使用增溶剂。然而，并不是所有的难溶性药物都可制成注射制剂，也可能出现稀释时药物析出、注射部位疼痛或引发静脉炎、附加剂对人体产生毒性等问题。难溶性药物往往具有一定的亲脂性，将其溶解或增溶于适宜的油相中制成含药静脉注射用脂肪乳剂，可提高药物的溶解度。该法不需引入有机溶剂即可大大提高载药量并实现静脉注射，同时也可避免上述问题。
实验仪器及试剂
BME100L高速剪切机（上海威宇机电制造有限公司），Nano高压均质机（苏州微流纳米生物技术有限公司代理），Agilent1100高效液相色谱仪（Agilent公司），UV-2102PC紫外可见分光光度计（尤尼柯仪器有限公司），Nicomp380 Z3000型激光衍射粒度分析仪（苏州微流纳米生物技术有限公司代理）。注射级卵磷脂（美国lipoid公司），注射级油酸（美国lipoid公司），注射级大豆油（铁岭北亚药用油公司），维生素E。
热条件下的药物稳定性
将丙泊酚原料药分别放入40℃和60℃的恒温箱中，分别于第0、5、10天取样，精密量取丙泊酚原料药适量，用异丙醇稀释成1mL中含丙泊酚1mg的溶液，摇匀，精密量取该溶液适量，加甲醇稀释至每1mL约含丙泊酚0.1mg的溶液。HPLC测定丙泊酚的含量变化。脂肪乳质量的评价指标及方法肉眼观察乳剂的外观，好的丙泊酚脂肪乳剂呈乳白均一，表面无油滴、静止时不分层，振摇后不挂壁或液体从内壁迅速划落。乳滴粒径及电位，脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，因此物理稳定性是影响载药亚微乳产品开发和投向市场的重要因素。粒径对脂肪乳的稳定性与毒性有直接影响。制剂达到足够小的粒径并具有较窄的粒度分布范围时，才能满足制剂在注射使用时的安全性及分散体系的稳定性要求。一般来说，乳剂的粒径保持在200-500nm可以保持较好的物理稳定性，且在体内不会发生栓塞。卵磷脂具表面电荷可以提高乳剂的稳定性，电荷的减少会增加絮凝和合并的速度。因此，在评估稳定性时，测量电位十分重要。脂肪乳的电位小于-20mV时，粒子间的排斥力将无法克服由粒子热运动引起的聚合作用，导致乳液破坏。能使脂肪乳稳定存在的电位范围是-20～-40mV之间。脂肪乳的稳定性，用恒温加速实验法留样考察：取适量不同处方的亚微乳样品于40℃的条件下保存1个月，每10天进行亚微乳的外观、粒度、Zeta电位、pH值的考察，另外将制备好的脂肪乳进行120小时外力振荡试验，观察脂肪乳的外观、粒度、Zeta电位、pH值。
酸性与碱性条件下的药物稳定性
精密量取丙泊酚原料药适量，用异丙醇稀释成1mL中含丙泊酚2mg的溶液，摇匀，精密量取该溶液适量，加甲醇稀释至每1mL约含丙泊酚0.2mg 的溶液。取0.2mg/mL的丙泊酚溶液10mL，加入0.1mol/L盐酸3mL，放置，中和，取20μL进样高效液相色谱仪测定。同法测定加0.1mol/L氢氧化钠的样品。
高压匀质工艺
高压匀质机的工作原理：均质是由柱塞泵和均质阀共同作用使物料在均质阀区发生细化和均匀混合的过程。物料通过柱塞泵吸入并加压，在柱塞作用下进入压力大小可调节的阀组中，经过特定宽度的限流缝隙（工作区）后，瞬间失压的物料以极高的流速（1000至1500米/秒）喷出，碰撞在阀组件之一的碰撞环上，产生了三种效应：1.撞击效应：物料通过限流缝隙时以上述极高的速度撞击到特制的碰撞环上，造成物料粉碎。2.空穴效应：被柱塞压缩的物料内积聚了极高的能量，通过限流缝隙时瞬间失压，造成高能释放引起空穴爆炸，致使物料强烈粉碎细化。3.剪切效应：高速物料通过阀腔通道和限流缝隙时会产生强烈的剪切。匀质的工艺在脂肪乳的制备中是关键的一步，涉及到匀质的温度，压力和循环次数几个考察项目。制备脂肪乳的油相与水相，60℃下6000转/分钟高剪切10分钟制备初乳，将制得的初乳分别在室温（25℃）和60℃下高压匀质，均采用400bar、600bar、800bar的压力匀质10次，且每次匀质完一次，取样测定制得的脂肪乳的粒径、PDI和电位。
结论
本章对脂肪乳的处方和制备工艺进行了优化。较终确定处方为：丙泊酚（1%）、大豆油（10%）、油酸（0.06%）、卵磷脂（1.2%）、甘油（2.25%）、EDTA（0.005%）。使用高压匀质法制备脂肪乳，60℃高剪切6000转/分钟10分钟制备初乳，25℃将初乳800bar高压匀质6个循环，调pH 到8.8，装入安瓿，充氮气。30分钟高温灭菌得脂肪乳粒径为213.0nm、多分散指数（PDI）0.089、电位-34.7mV。
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丙泊酚脂肪乳的制备工艺及质量控制研究_高洁.pdf |
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