多种油脂肪乳注射液制备工艺与质量评价
2018-09-23 15:56:10
脂肪乳静脉注射液作为肠外营养的重要能量来源，在为围手术期病人及危重患者提供营养支持方面发挥着重要作用。多种油(SMOF，soybean oil，medium－chain triglycerides，olive oil and fish oil)脂肪乳注射液是继长链脂肪乳、中长链脂肪乳的较新一代脂肪乳注射液。制剂处方中鱼油的引入降低了ω－6与ω－3多不饱和脂肪酸的比例，减小了炎症反应与血栓形成的风险; 橄榄油的加入则提高了乳剂中ω－9单不饱和脂肪酸的比例，减少了过氧化反应;脂肪酸比例的优化和平衡使SMOF达到了营养供能、免疫调节和治疗作用的协调统一，是目前临床急需的肠外营养液。
原料及仪器
HENC高速剪切仪(德尔特混合设备有限公司);Zetasizernano－zs90粒度电位分析仪(英国马尔文);6890N气相色谱仪、1100高效液相色谱仪(美国安捷伦);微射流高压均质机Nano DeBEE30-4（美国BEE公司）。
注射大豆油、注射中链油(铁岭北亚药用油有限公司);精炼橄榄油、精炼鱼油、油酸钠(德国lipoid);蛋黄卵磷脂(上海艾维特医药科技有限公司);甘油(湖南尔康制药股份有限公司);dl－α－生育酚(上海瑞永生物科技有限公司);0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司);水为纯水;其余试剂为分析纯。
试验方法
以6%大豆油、6%中链油、5%橄榄油及3%鱼油为油相，1.2%蛋黄卵磷脂为乳化剂，0.0135%dl－α－生育酚为抗氧化剂，0.03%油酸钠为稳定剂，2.5%甘油为等渗调节剂，适量氢氧化钠溶液或稀盐酸为pH调节剂。将磷脂混悬液分别置不同温度水浴中，采用滴体积法测定不同温度下的滴体积，并计算表面张力，。温度低于60℃时，表面张力随温度升高而减小，说明磷脂乳化能力逐渐增强; 高于60℃时，表面张力随温度升高而增大，可能是由于磷脂遇热不稳定而氧化，致乳化能力降低。据此，初乳化的温度确定为60℃。乳化剂的分散通常包含两种方式: 卵磷脂分散于油相中或卵磷脂分散于水相中。以pH值、离心稳定性、粒径及室温留样15d的稳定性为评价指标，对采用不同乳化剂分散方式所制得的乳剂产品(未灭菌)进行质量比较。结果表明: 磷脂分散于油相中比分散于水相中所制备的乳剂粒径更小，稳定性更优。据此，确定将磷脂分散于油相中来制备初乳。初乳制备与高压均质是脂肪乳制备的关键，其中剪切转速、时间以及高压均质压力对脂肪乳成品质量具有较大影响。据此，采用正交设计试验法，选择剪切转速（1.6、1.9/2.1X104r·min－1）、剪切时间(5、10、15min)以及高压均质压力(12000、16000、20000PSI)等影响因素，每个因素3个水平，考察其对脂肪乳质量的影响。以pH值、粒径、PDI、Zeta电位和室温留样15d的稳定性为综合评价指标，优选出较佳工艺。
试验结果
各因素水平的较佳组合为，即水浴温度60℃，剪切速度1.9×104r·min－1，剪切时间10min，均质压力20000 psi，此条件下得到乳剂的平均粒径是288.4±12.73nm，PDI为0.17，Zeta电位为30.78mv。乳剂属热力学不稳定系统，过高的灭菌温度将影响脂肪乳的粒径，同时其可能加速卵磷脂的降解，降低pH值，增加制剂中有关物质的含量。因此，适宜的灭菌条件对脂肪乳的质量具有显著影响。据此，采用热压蒸气灭菌法，筛选样品的灭菌时间，分别考察在121℃条件下8、12、15min时的灭菌效果。以pH值、粒径及室温留样1个月时有关物质溶血磷脂(LPC)含量为指标进行综合比较。结果表明:样品在121℃条件下灭菌8min，其灭菌前后pH值、粒径及有关物质的变化较小。
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“槐叶未归”调
