棕榈酸帕潘立酮注射用纳米混悬液的研究
2018-09-07 10:18:46
当前，在研药物中难溶性药物的比例高达70%多，由于溶解性差的问题，导致药物在体内表现为吸收不稳定或不完全，限制了药物疗效的发挥，这也对药物制剂的开发提出了极大地挑战。因此，如何提高难溶性药物溶解度成为了制剂领域研究的新热点之一。常见的药物增溶方法有：纳米乳化法、包合物技术、固体脂质纳米粒、药物成盐和纳米混悬技术等。纳米乳化法不适用于油和水均不溶的药物，且需要使用大量乳化剂；包合物是一种特殊的络合物，是将药物分子包合进入包合材料分子的空穴中，因此需要药物分子的形状和大小与包合材料空穴相适应，才易于形成包合物；固体脂质纳米粒，载药量相对较低，储存过程中由于磷脂的氧化会导致药物的渗漏，且需严格控制有机溶剂的残留量；药物成盐，适用于一些水难溶性的弱碱或者弱酸，适用范围较窄；纳米混悬液，是指粒径范围在10~1000nm的药物颗粒分散在含少量稳定剂的水溶液中，形成的稳定胶体分散体系。无需药物载体，载药量高，稳定剂用量少，毒副作用小，适用范围广。
纳米晶体技术（Nanocrystal®），即湿法研磨，将药物粉末与适量的稳定剂分散在水溶液中，并与一定量的研磨介质一起加入球磨机的研磨室内，在研磨杆的高速转动下，使药物颗粒间，药物颗粒与研磨介质、研磨室内壁间发生剧烈碰撞，从而使粒径减小。高压均质技术，根据作用原理可分为，微射流技术（IDD‐PTMTM技术）和活塞‐狭缝技术。微射流是通过高压下两道液流在碰撞腔内发生撞击使颗粒减小，主要作用力为剪切力、湍流力和气穴效应。活塞‐狭缝技术是由混悬液通过狭缝时，由于狭缝面积骤减，导致液体静压力降低，在狭缝内达到沸点，产生大量气泡，当液体离开狭缝，气泡破裂使颗粒粉碎，主要作用力为剪切力、紊流和碰撞力。
棕榈酸帕潘立酮注射液主要用于急性期及维持期的精神分裂治疗，具有急性期能快速起效，维持期能保持症状持续改善的作用。由于棕榈酸帕潘立酮在水中的溶解度极低，颗粒粒径又较大，故杨森公司采用其专利技术，纳米晶体技术（Nanocrystal®），即球磨法，制备成可通过肌肉注射给药的纳米混悬液，药物注射后可在注射部位团聚，形成药物贮库，再根据药物颗粒大小先后溶解，溶解的药物进入体循环，水解形成活性成分帕潘立酮，当帕潘立酮的血药浓度提高到7.5ng/mL后，且中枢的D2受体占有率达到60%以上，即可发挥抗精神病的作用。本文用微射流高压均质法工艺研究改进棕榈酸帕潘立酮注射液。
原料及仪器
电子分析天平（BSA124S‐CW，德国Sartorious公司）；声波清洗机（RUC‐5200，上海睿祺电子设备有限公司）；高速剪切分散乳化机（ F25，美国FLUKO公司 ）；激光粒度仪（mastersizer2000，英国马尔文仪器有限公司）；湿法球磨机（Minicer，德国耐驰仪器制造有限公司）；微射流高压均质机（Nano DeBEE，美国BEE公司）。
帕潘立酮棕榈酸酯（PP）(上海医药工业研究院，纯度大于98.8%)；乙酸铵（国药集团化学试剂有限公司）；氢氧化钠（湖南尔康制药股份有限公司）;吐温‐20（广州博峰化工科技有限公司）；柠檬酸一水合物（湖南尔康制药股份有限公司）；磷酸氢二钠无水物（湖南九典制药有限公司） ； 磷酸二氢钠一水合物（湖南九典制药有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，美国ISP）；羧甲基纤维素钠（国药集团化学试剂有限公司）；黄原胶（上海阿拉丁）；聚乙二醇4000（PEG4000，江西益普生药业有限公司）；水为纯水；甲醇、乙腈、N，N‐二甲基甲酰胺（DMF）为色谱纯；四氢呋喃（THF）和其它试剂均为分析纯。
试验方法
移取20μL纳米混悬液，稀释至5mL，混匀后（可适当声），于激光粒度仪上测定粒径和粒度分布指数，泵速为1250rpm，颗粒折射率为1.56，颗粒吸收率为0.01，缓慢滴加稀释后的样品，使遮光度稳定在6%~8%之间进行测定。
称取15.6gPP及适量吐温‐20，先将吐温‐20分散在80mL注射用水中，再将PP原料药分散在上述溶液中，冰水浴中20000rpm 高速剪切15min，加入微射流均质机中，在设定条件下进行均质，再将均质得到的浓悬液中加入含有适量助悬剂的溶液并稀释至100m L。
称取15.6gPP分散在含1.2g吐温‐20的80mL注射用水中，冰水浴中20000rpm高速剪切15min，加入微射流均质机中，在30000psi 压力下，分别于均质2、4、8、12、16、20、24、28、32次取样测定粒径与粒度分布指数。
称取15.6g PP及1.2g吐温‐20，先将吐温‐20分散在 80mL注射用水中，再将PP原料药分散在上述溶液中，冰水浴中20000rpm高速剪切15min，加入微射流均质机中，分别以压力20000psi和30000psi，各均质12次，分别测定制备得到的纳米混悬液的粒径和粒度分布指数。
试验结果
验根据仪器耐受大至压力在20000psi和30000psi之间，选择更高的30000psi，首先使用处方量的吐温‐20（12mg/mL）在30000psi的压力下进行高压均质，循环20次后D50降至较低为1.515±0.058μm。适当提高吐温‐20的浓度至24mg/mL时，均质20次即可达到粒度要求范围，D50=677±1nm。继续提高吐温‐20浓度至36mg/mL，均质20次后，D50并没有更小，由此说明表面活性剂的用量具有一定限度范围，在浓度低于24mg/mL时，通过提高吐温‐20浓度可有效减小制备所得到的药物颗粒，但继续增大吐温‐20浓度，对粒径的减小便不再有帮助。为了增加纳米混悬液的稳定性，通常联合使用表面活性剂和高分子稳定剂，但微射流高压均质机不适于制备粘度较大的制剂，考虑有些高分子稳定剂会增大体系粘度，所以在筛选高分子稳定剂时，将其后加入于已制备完成的纳米混悬液。本文除了考察市售制剂处方中含有的PEG4000以外，还考察了一些常用于混悬液的其他高分子稳定剂，包括羧甲基纤维素钠（CMC）、黄原胶、聚维酮K30（PVP K30），由沉降现象结果可见，黄原胶和PVP K30的助悬效果较好，但含PVP K30的混悬液底部有少量白色沉淀，且轻摇不易分散，4mg/mL的CMC和30mg/mL的PEG4000次之，粒径测定结果中含15mg/mLPEG4000+15mg/mLPVP K30的混悬液和含30mg/mL PEG4000的混悬液颗粒D50均在500~800nm之间。体外释放结果显示，含15mg/mL PEG4000+15mg/mL PVP K30的混悬液和含30mg/mL PEG4000的混悬液体外释放度符合本文规定要求。综上所述，较终得到含30mg/mL PEG4000的混悬液稳定性、粒径和体外释放度均符合实验要求。
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