丙泊酚脂肪乳注射液处方工艺优化
2018-09-23 16:04:16
当前，在研药物中难溶性药物的比例高达70%多，由于溶解性差的问题，导致药物在体内表现为吸收不稳定或不完全，限制了药物疗效的发挥，这也对药物制剂的开发提出了极大地挑战。因此，如何提高难溶性药物溶解度成为了制剂领域研究的新热点之一。常见的药物增溶方法有：纳米乳化法、包合物技术、固体脂质纳米粒、药物成盐和纳米混悬技术等。纳米乳化法不适用于油和水均不溶的药物，且需要使用大量乳化剂；包合物是一种特殊的络合物，是将药物分子包合进入包合材料分子的空穴中，因此需要药物分子的形状和大小与包合材料空穴相适应，才易于形成包合物；固体脂质纳米粒，载药量相对较低，储存过程中由于磷脂的氧化会导致药物的渗漏，且需严格控制有机溶剂的残留量；药物成盐，适用于一些水难溶性的弱碱或者弱酸，适用范围较窄；纳米混悬液，是指粒径范围在10~1000nm的药物颗粒分散在含少量稳定剂的水溶液中，形成的稳定胶体分散体系。无需药物载体，载药量高，稳定剂用量少，毒副作用小，适用范围广。
纳米晶体技术（Nanocrystal®），即湿法研磨，将药物粉末与适量的稳定剂分散在水溶液中，并与一定量的研磨介质一起加入球磨机的研磨室内，在研磨杆的高速转动下，使药物颗粒间，药物颗粒与研磨介质、研磨室内壁间发生剧烈碰撞，从而使粒径减小。高压均质技术，根据作用原理可分为，微射流技术（IDD‐PTMTM技术）和活塞‐狭缝技术。微射流是通过高压下两道液流在碰撞腔内发生撞击使颗粒减小，主要作用力为剪切力、湍流力和气穴效应。活塞‐狭缝技术是由混悬液通过狭缝时，由于狭缝面积骤减，导致液体静压力降低，在狭缝内达到沸点，产生大量气泡，当液体离开狭缝，气泡破裂使颗粒粉碎，主要作用力为剪切力、紊流和碰撞力。
丙泊酚（Propofol）又被称为双异丙酚，常温下呈无色或者微黄色油状液体，其水中几乎不溶，脂溶性较好，丙泊酚还能溶于甲醇和正己烷等有机溶剂，丙泊酚具有一定的弱酸性和还原性，还容易与一些金属离子发生络合反应，也容易发生聚合反应。自1987年来，丙泊酚被用于静脉麻醉药已被广泛使用。首相具有分布快及消除速度快等特点。丙泊酚可以在体内快速分布，分布范围广泛，丙泊酚的代谢途径为肝脏代谢，消除速度也快，形成无活性的代谢物后从尿液中排出。由于丙泊酚半衰期非常短，器官中难以累积，这使得丙泊酚用于麻醉的起效时间短而且容易控制，即使在长时间使用丙泊酚作为手术麻醉后，在停止输注丙泊酚后的患者的清醒速度仍比使用其他麻醉药快；此外，静脉给药的方法与吸入麻醉相比还减少了所需设备以及手术室人员的工作负担。这些优点使得丙泊酚出现以后立刻得到了青睐，此外丙泊酚还被用于包括麻醉维持ICU镇静和人工流产手术等。丙泊酚还可辅助用于脊髓和硬膜外的麻醉，可以和肌肉阻断药或止痛药等联合使用。当临床上直接使用未稀释的丙泊酚进行静脉滴注时，需要输液泵配合进行给药，便于麻醉师控制丙泊酚的滴注速率。临床上只能使用5％葡萄糖来对丙泊酚进行稀释，稀释后的输液应存放于PVC材质的容器中。
脂肪乳制剂的诞生较初是作为肠外营养补充剂，后来才发展为载药脂肪乳，由于脂肪乳剂为亚微乳状态，属于热力学不稳定体系，在贮藏过程中容易发生分层、絮凝等情况，因此乳剂的稳定性也一直是研究者们需要解决的问题，随着这些年来的技术进步，脂肪乳制剂技术越來越成熟，近些年来，无论FDA或者CFDA，都已陆续批准各种注射用脂肪乳制剂上市，可见乳剂的研究和制备技术越来越成熟，其产品优势也具有市场优势。需要作出乳剂的药物，其主药成分多是水难溶性药物，或者是在水中不稳定，在做成O/W型的乳剂后，则大部分药物溶解于油相中，避免了主药与水的接触。若直接将水溶性差的药物制成水溶液，就不可避免的要加入有机溶剂、大量的表面活性剂或者其它増溶剂，来帮助提高药物的溶解性，而这些起到增溶效果的物质在直接注射时，具有很大的刺激性，此外聚氧乙烯类的表面活性剂临床上表现出溶血的特性。而脂肪乳制剂中所含的如卵磷脂，大豆油等都是内源性物质或者营养性物质，能在体内有效的吸收或者降解。另外，注射用脂肪乳剂一般还具有一定的靶向作用，脂肪乳颗粒还可以被巨噬细胞吞噬能降低药物在非靶向区域的聚集，而让更多的药物浓度富集于淋巴液或者含MPS较高的组织中來发挥更好药效，同时降低其它组织的药物浓度，减少不良反应或毒副作用。
微射流式高压均质机：液力细均质技术是使液体物料在高压状态下，形成高速射流，与另外一个方向的高速射流形成高速碰撞，使其中的料被细化。其主要利用特有的Ｙ形结构的交互容腔，使高压溶液中高速运动的物料自相碰撞，大大提离了腔体的使用寿命，同时使用金刚石材料，彻底解决微粒脱落的问题。此类高压均质机一般通过电机带动液压油泵，通过液压系统对物料进行増压。液压系统可提供比机械柱塞式更高的压力，设备体积相对较小，并且物料小至填充量也小，可同时适用于小试到商业化生产，尤其适用于高压的均质乳化。
原料及仪器
旋转式水浴灭菌柜（XG-0.36，张家港神农药机）；高剪切机（上海玉成成套装备有限公司）声波清洗机（QCA12/1-20，上海远东制药机械总厂）；隧道式灭菌干燥机（SZAL400/32A，上海远东制药机械总厂）；灌装封口机（DGA6/1-20，上海远东制药机械总厂），PSS粒径测定仪（Santa Barbara）；微射流高压均质机（Nano DeBEE，美国BEE公司）。
丙泊酚（意大利Zach System SPA）；注射用大豆油（铁岭北亚药用油有限公司）；中链甘油三酯（铁岭北亚药用油有限公司）；蛋黄卵磷脂（PL-100M，日本丘比特株式会社FC工厂）；油酸（西安力邦制药有限公司）；注射用甘油（灿头市紫光古汉氨基酸有限公司）；药用NaOH（湖南尔康制药有限公司）水为蒸馏水机制得的注射用水。
试验方法
油相比例筛选：在60°Ｃ条件下，将1.0％丙泊酚、0.06％的油酸、1.2%精制软磷脂分别溶解于LCT：MCT=3:1、LCT：MCT=1:3、LCT：MCT=1:1的混合油油相中（总比例为10%），2.25％甘油溶解于纯化水制成水相1，将适量NaOH溶解于纯化水制成水相2，并于60°Ｃ水浴中预热。将油相和水相1通过均质机混合，并加入水相２制备初乳，并在1300bar压力下均质3遍，冷却后过滤。制备的乳剂以3500rpm，离心20min，观察乳剂是否发生分层，从而考察样品的离心稳定性。将上述乳剂充氮灌装于安瓿，灭菌，观察其外观和颜色，是否有分层或漂油等情况。采用动态激光散射法测定乳剂样品灭菌前后平均粒径变化。
磷脂用量筛选：在60°Ｃ条件下，将1.0％丙泊酚、0.06％的油酸分别和0.5％、1.2％、1.5％的精制软磷脂溶解于注射用大豆油及中链甘油三酯的混合溶液制成油相，2.25％甘油溶解于纯化水制成水相1，将适量NaOH溶解于纯化水制成水相2，并于60°Ｃ水浴中预热。将油相和水相1通过均质机混合，并加入水相2制备初乳，并在1300bar压力下均质3遍，冷却后过滤。制备的乳剂以3500rpm，离心20min，观察乳剂是否发生分层，从而考察样品的离心稳定性。将上述乳剂充氮灌装于安瓿，灭菌，观察其外观和颜色，是否有分层或漂油等情况。采用动态激光散射法测定乳剂样品灭菌前后平均粒径变化。
试验结果
在使用注射用大豆油和MCT混合油相的基础上，对处方中辅料的用量进行了筛选，由注射用大豆油和中链甘油三酯各5％的比例（LCT：MCT=1:1）为较佳，磷脂用量为1.2％，油酸用量为0.05％，较终确定丙泊酚脂肪乳注射剂的处方。
对磷脂溶解时间进行分析，发现磷脂溶解时间对粒径分布等无影响，相反溶解时间越长，后续产品外观颜色逐渐变黄，因此小试及商业化生产过程中因注意控制磷脂溶解时间；对初乳及高压均质的遍数进行了筛选，初乳应在1300Bar下均质3遍则无明显分层现象，较稳定，且粒径分布趋于稳定；NaOH在初乳制备后加入，均质温度为60℃，乳化温度为70°Ｃ。??
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丙泊酚脂肪乳的制备工艺及质量控制研究_高洁_.pdf |
