熊果酸衍生物纳米晶的高压微射流制备
2018-09-23 15:57:08
熊果酸（Ursolic Acid，UA），又名乌索酸、乌苏酸，属于α-香树脂醇型五环三萜类化合物，广泛存在于多种植物中，是许多中药材的主要有效成分之一。UA 具有广泛的生物活性，主要体现在肝脏保护和调节糖脂代谢紊乱方面。近年来，其抗炎、抗氧化、抑菌、抗病毒、抗癌等多种药理作用，特别是抗癌活性，受到了广泛关注。UA在糖脂代谢调节也有较明显的药理活性，如以UA为主要活性成分的中药泰脂安胶囊，临床上用于治疗肝肾阴虚、阴虚阳亢证所致的原发性高脂血症，其降脂作用与非诺贝特及辛伐他汀相当，且无上述2种化学药物的肝、肾功能损害的副作用。近年来，大量文献报道了UA的抗肿瘤活性，包括抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡、抗氧化损伤等多种药理作用。UA的抗肿瘤作用涉及多种机制，主要包括抑制肿瘤形成、直接杀伤肿瘤细胞、抗肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及增强免疫功能等。较高纯度的UA为白色粉末，在乙醇中为白色针状结晶，熔点282~284℃，因样品纯度和测定方法的不同而略有差异。UA在化学结构上属于五环三萜类化合物，存在溶解度差、口服吸收外排、生物利用度低、体内代谢速度快等生物药剂学问题。
近年来，由飞速发展的纳米技术相伴生而来的药物纳米晶制备技术使研究者将目光重新聚焦到药物粒子本身。通过将药物晶体处理至纳米尺度，一定程度上提高药物的特性溶解度，改善药物的溶出速率和溶出度。同时，随着对水难溶性药物生物药剂学方面理解的不断深入，药物纳米晶在体内的特点和优势更为明显。此外，从工业化的角度来看，目前较广泛采用的纳米化方法包括湿球研磨法和高压均质法，已经能够较好的解决磨损、长时间研磨和后处理等技术问题，使药物纳米晶技术可以广泛应用于大规模生产。目前FDA批准上市的纳米晶药物已有数种，同时国内也有多个品种处于研究和申报阶段。药物纳米晶技术是难溶性药物研究开发过程中较重要的中间途径，应该成为制剂研究开发时必须考虑的应用技术之一。
纳米晶（Nanocrystals，NC）通常指粒径在1μm以下的晶体粒子，往往特指粒径分布在200~500nm的晶体粒子。与其他的纳米给药系统，如纳米粒、脂质体等相比，药物纳米晶主要由单一的药物组成，其载药量大幅提高，一般达到50%以上。一些药物纳米晶需要在含有稳定剂的水性介质中制成胶体状态，因此这些系统也被称为纳米混悬剂（Nanosuspension，NS）。随着研究的不断深入，这类纳米混悬剂可以采用特定的处方和喷雾干燥、冷冻干燥等技术手段，获得具有良好的再分散（Redispersion）特性的固态纳米晶药物，极大的拓展了纳米晶技术的适用范围。
高压微射流均质技术是一种较为新型的均质技术，其通过将大颗粒药物分散于水溶液或其他溶剂（如乙醇）中，在高达3000bar 的压力下先通过“Z”形腔，通过改变液流方向碰撞产生剪切力，随后通过通道直径为75μm的“Y”形腔，两股液流高速对撞，通过撞击力、剪切力等分散药物粒子。其作为一种不同均质方式的有益补充，与传统的活塞狭缝式均质技术比较，具有明显的特点。高压微射流均质技术操作简单、安全无污染，同时，均质过程中均质压力较大但均质强度较低，热效应不明显且有冷却循环装置，可有效的保护对热不稳定的药物，获得粒径均匀的纳米级药物颗粒。
原料及仪器
高速乳匀机（F25，上海FLUKO公司）；MiniDeBEE高压均质机（苏州微流纳米生物技术有限公司）；加热磁力搅拌器（RCT basic，IKA仪器设备有限公司）；激光粒度分析仪（Nano Zetasizer，英国Malvern公司）
UA（纯度> 95%，长沙麓园生物科技有限公司）；吐温80（Tween80，Crillet®4HP，英国CRODA公司）；泊洛沙姆188（Poloxamer188（P188），Lutrol® F68，德国BASF公司）；聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯（Solutol® HS15，德国BASF公司）；羟丙甲基纤维素（HPMC，Methocel® E4M，美国Dow公司）；乙醇等试剂均为分析纯。
试验方法及结果
称取UA约1g和一定量的P188，加入100 mL水，与高速乳匀机中6000rpm分散20min，于10000psi压力下高压微射流均质10min，再按照设定的压力均质相应的时间，即得UA-NC。
在P188为500mg的条件下，在40,000PSI下均质15min后可达到小至粒径261.4nm，PDI为0.27，Zeta电位-13.3mv。
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熊果酸及其衍生物纳米晶的研究_皮佳鑫.pdf |
“槐叶未归”调
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