注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研究技术指导原则（试行）
2020-10-24 09:44:16
一、概述
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是以人血白蛋白为辅料制备的微粒制剂。与紫杉醇注射液相比，避免了聚氧乙烯蓖麻油的使用，降低了过敏性，提高了临床使用过程中患者耐受性和顺应性。
本指导原则结合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。
本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点和认识。在符合现行法规的要求下，可采用替代的研究方法，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。
二、整体研究思路
作为仿制药，应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为经静脉注射给药的微粒制剂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学和非临床的全面对比研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时进行临床研究。若药学研究和（或）非临床研究结果提示仿制药与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究1。
作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》等。
三、研究要求
（一）药学研究
1.处方
仿制药的辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%2。
人血白蛋白是该制剂的关键成分，应采用已批准上市的人血白蛋白，由于不同来源的人血白蛋白使用的稳定剂可能存在差异，因此应考察不同供应商来源的人血白蛋白对制剂质量的影响。
对工艺过程中使用而较终去除的溶剂，如与参比制剂存在差异，应阐述理由，并研究证明上述不同不影响仿制药的安全性和有效性。
2.制备工艺
已有文献报道参比制剂采用乳化-溶剂蒸发工艺制备3，建议仿制药采用相同原理的制备工艺，如不同，应阐述理由，并研究证明上述不同不影响仿制药的安全性和有效性。
本品工艺较为复杂，应提供详细的生产工艺开发研究资料和工艺验证资料（包括无菌工艺验证资料）。建议制定合理的生产过程控制策略，如关键步骤的生产时限、关键中间体的质量控制标准和保持时限等。
应特别关注生产工艺和批量对产品质量可控性的影响，注册批和商业批的生产工艺与批量原则上应保持一致4。
3.质量研究
仿制药应通过体外表征证明其与参比制剂关键质量属性（CQAs）一致，除注射剂一般质量属性外，还应关注以下CQAs5,6：
（1）粒子形态：粒子形状是微粒制剂的关键质量属性，应选择适当的方法进行研究（如，电镜法等），仿制药应与参比制剂一致。
（2）粒度和粒度分布：粒度和粒度分布是本品的重要质控指标。应选择适当的方法进行研究，仿制药的粒度分布（D10、D50、D90）应与参比制剂一致；建议基于D50和SPAN(D90-D10)/D50或多分散系数，采用群体生物等效性分析方法进行粒度和粒度分布的对比（仿制药和参比制剂各选三批，每批不少于10瓶，每瓶平行测定不少于3次），仿制药与参比制剂应等效。
（3）Zeta电位：粒子表面电荷可使本品复溶后混悬液中粒子维持稳定避免聚集。应选择适当的方法和介质进行研究，仿制药应与参比制剂一致。
（4）紫杉醇结晶状态：本品中粒子内的紫杉醇为无定形态，溶解度远大于热力学稳定的结晶型紫杉醇，从而提高了其溶出速率和游离分数。应选择适当的方法进行研究（如，X射线衍射和偏振光显微镜检查），证明仿制药中紫杉醇为无定形态。
（5）复溶后混悬液的两相中游离和结合型紫杉醇、游离和结合型白蛋白的比例：本品复溶后形成的混悬液中，粒子及溶液相中均含有紫杉醇及白蛋白，它们均同时以游离型和结合型存在。应选择适当的方法对复溶后粒子中与溶液相中紫杉醇与白蛋白的含量进行研究，计算粒子及溶液相中紫杉醇与白蛋白占总紫杉醇与总白蛋白的比，仿制药应与参比制剂一致。
（6）紫杉醇与白蛋白的结合属性：不同制备工艺可能导致紫杉醇与辅料人血白蛋白的结合属性不同，进而影响体内药物的作用。应选择适当的方法进行研究（如，结合率、FTIR和NMR），仿制药应与参比制剂一致。
（7）体外崩解动力学：本品进入体内后，呈现浓度依赖性的纳米粒崩解与药物释放。应选择适当的方法进行研究（如，在生理盐水或模拟血浆等介质中，考察样品不同浓度下粒度随时间的变化和样品浓度与散射强度的关系）。仿制药应与参比制剂一致。
（8）复溶后混悬液经0.22μm滤膜过滤后的药物回收率：粒度和粒度分布测定方法不能有效检出终产品复溶后可能存在的大颗粒，建议采用0.22μm滤膜对复溶后样品进行过滤，对过滤前后药物的回收率进行研究，仿制药应与参比制剂一致。
（9）辅料人血白蛋白和终产品中人血白蛋白的各聚体比例：人血白蛋白中单体、二聚体、寡聚体和多聚体等与紫杉醇的结合属性不同，进而对本品的体内行为产生影响。应对辅料人血白蛋白中各聚体比例进行控制，降低产品的批间质量差异，并选择适当的方法对复溶后粒子中与溶液相中人血白蛋白的各聚体比例进行研究，仿制药应与参比制剂一致。
（10）复溶后混悬液的稳定性：复溶后样品在加速条件下的对比研究可进一步区分仿制药与参比制剂的理化性质差异，如进行复溶后混悬液在40℃下放置24小时的质量对比研究，考察指标包括但不限于：性状、粒度与粒度分布、体外崩解动力学、0.22μm滤膜过滤后的药物回收率、紫杉醇结晶状态等，仿制药应与参比制剂一致。
应提供各项对比研究所采用的分析方法和必要的方法学验证资料，明确评价指标、标准和确定依据。
建议采用至少三批商业化规模工艺生产的仿制品与多批参比制剂进行体外对比研究。
4.稳定性研究
应进行常规稳定性考察，并结合产品说明书开展使用中产品稳定性研究。稳定性考察指标除普通注射剂CQAs外，还应包括微粒制剂相关的CQAs（如，粒度和粒度分布、Zeta电位、紫杉醇结晶状态、体外崩解动力学等）。
应结合产品特点、稳定性、包材相容性和容器密封性等研究结果证明包材选择合理。包材相容性应参照相关指导原则进行研究。
紫杉醇白蛋白作为一种复杂注射制剂，其工艺中一个核心设备是微射流均质机。微射流均质机是使用金刚石交互容腔的全新一代高压均质机，美国Genizer公司生产的金刚石交互容腔具有微孔道对射技术（纯物理作用），可将料液内的微颗粒均质到纳米级稳定均一的状态，料液成分在200Mpa的压力下通过金刚石交互容腔独特设计的孔道（Y型或Z型）时形成音速射流，所达到的粒径分布效果也较佳， 在医药领域中常用于复杂注射制剂、疫苗佐剂等，通常为均质纳米乳、脂质体、纳米粒、微球等剂型。且高压微射流是一种可以线性放大生产的工艺，有着成熟的生产型设备，有着稳定的工艺重复性，是各行业内高端产品纳米级乳化和分散的成功解决方案之一。
