乳糖包覆枸橼酸喷托维林微粉制备与性能
2018-11-10 15:22:07
作为一种应用广泛的非成瘾性镇咳药,枸橼酸喷托维林不仅对呼吸中枢具有直接抑制作用,还有微弱的阿托品作用,可轻度抑制支气管内感受器,减弱咳嗽反射,并可松弛痉挛的支气管平滑肌,减小气道阻力.呼吸道给药的干粉吸入剂(dry owder inhalers,DPIs)相比于目前普遍使用的口服制剂,在药理学、药动学和药效学等方面具有给药方便直接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性好、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应等独特的优越性.制备空气动力学粒径小于5μm(0.5~2.5μm较佳)并具有良好流动性和分散性等的药物微粉是有效实现呼吸道药物传递的关键.
乳糖无毒无异味、流动性好、生物相容性好,是被FDA批准并应用于DPIs的载体材料,传统使用方式为制备成粒径80~150μm的颗粒,将药物微粒吸附于其表面,用药时药物-载体复合微粉借助吸气气流进入上呼吸道,随着呼吸道变窄,气流速度加快,药物与载体分离,药物继续在高速气流作用下进入肺部.该配方与结构的复合微粉存在的主要不足是载药量普遍偏少,很难过10%.喷雾干燥(spray drying,SD)同时具备造粒和干燥过程,可以制备出质量均一、重复性良好的微粉,且有利于自动化、连续化生产.微射流式高压均质(highpressurehomogenization,HPH)利用活塞式高压均质阀迫使料液通过一个微小而均匀的流道,以空穴形成、液滴-粒子碰撞、高剪切力等为驱动力,促使液滴破裂、晶体裂解,从而得到细颗粒,是前处理喷雾干燥混悬料液从而优化较终微粉性能的有效方法.
本文中以乳糖为包覆助剂,采用高压均质-喷雾干燥工艺制备用于干粉吸入剂的大载药量枸橼酸喷托维林-乳糖复合微粉,对复合微粉开展微观形貌、空气动力学、吸入与沉积等性能研究.
实验材料
枸橼酸喷托维林,自制,纯度(质量分数)为99.8%,原药研磨后过149μm筛备用,宏观形貌为白色粉末,微观形貌为不规则块状颗粒,几何学粒径分布d(v,10)=3.055μm(d(v,10)表示粉体中体积分数10%的颗粒粒径小于该值,下同),d(v,50)=23.515μm,d(v,90)=206.257μm;乳糖,Alfa Aesar,20%α相-80%β相;聚乙二醇,西陇化工,平均相对分子质量为6000~7500;纯净水,杭州娃哈哈公司.
方法与结果
以纯净水为分散介质,体系中枸橼酸喷托维林质量浓度为236 g/L(2倍饱和溶液的质量浓度,混悬),稳定剂聚乙二醇质量浓度为3g/L(全溶),包覆助剂乳糖质量浓度范围26.2~78.7g/L(全溶);剪切乳化预处理3~5min,转速为15000r/min(上海沐轩C350-S);高压均质压力150MPa,循环3次(NanoDeBEE30-4);喷雾干燥入口温度170℃,进液速率400mL/h[6-7(]BüCHI B-290 Advanced).
分析结果表明,经过高压均质对混悬料液前处理,料液中的药物混悬颗粒被粉碎为微观形貌规则的片状结晶,颗粒平均粒径为231.5nm,粒径分布范围窄,多分散指数为0.259,有利于喷雾干燥过程中纳微颗粒自聚集为中空多孔的球状颗粒以及助剂乳糖对复合颗粒的包覆.
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