优化穿心莲内酯固体脂质纳米粒
2018-04-17 16:53:07
穿心莲内酯是爵床科穿心莲属植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees中提取到的半日花烷型二萜内酯类化合物。有文献报道，And具有广谱的抗癌活性，可以抑制不同肿瘤细胞（乳腺癌、结肠癌、肝癌、子宫颈癌等）的增殖。然而And在水中溶解度比较低，口服生物利用度较低，且感极苦，口服时易致呕吐，患者反响差，使其临床应用受到极大限制。鉴于此，有学者对其新型制剂进行了尝试研究。固体脂质纳米粒是近年正在发展的一种新型脂质载药系统，其采用固态的天然或合成的生理相容的高熔点脂质材料为载体，将药物包裹于类脂核中或吸附于纳米粒表面形成固体胶粒给药体系，是一种极有发展前景的新型给药系统的载体，可采用高压均质法进行工业化生产。
近年来，随着药品质量管理研究的深入，质量控制模式也随之不断发生变化，药品质量源于设计的理念已逐渐被整个工业界所认可并实施。人用药物注册技术要求国际协调会中讨论了实施QbD需要以下5个要素：①建立目标产品质量特性；②利用风险分析工具，确定产品的关键质量属性和关键工艺参数；③通过实验设计建立产品生产工艺的设计空间；④开发出控制策略，形成控制空间；⑤大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进，保证质量的稳定。本研究以And为模型药物，采用QbD药物开发新理念制备And-SLNs，希望能够设计出理想的And载药系统，提高药物的口服生物利用度。
仪器与材料
Agilent-1200高效液相色谱系统，安捷伦科技有限公司；BP211D电子天平，德国赛多利斯集团公司；DF2101S集热式恒温加热磁力搅拌器，河南巩义英峪予华仪器厂；IKAT18ULTRA-TURRAX高速剪切机，德国IKA集团公司；Master-sizer 2000粒度分析仪、高压均质机，上海惠同贸易有限公司；Zetasizer Nano电位分析仪，英国马尔文公司；JM21200EX透射电镜、GC2120GX日立冷冻离心机，日本日立公司。
方法与结果
And-SLNs采用热熔乳化-高压均质法制备。称取处方量的And和山嵛酸甘油酯，置于2mL无水乙醇中，在恒温（75±1）℃水浴磁力搅拌下溶解，形成油相；称取处方量的大豆磷脂和助表面活性剂（F68或聚山梨酯80）置于20mL纯化水中，在恒温（75±1）℃水浴条件下分散均匀，形成水相；在高速剪切机（10000r/min）分散条件下，将水相缓慢滴加到油相中，恒温（75±1）℃持续分散5min，挥干乙醇，制得初乳。将初乳在保温条件下用高压均质机进一步减小粒径通过调节均质压力和均质次数可得到淡蓝色透明的胶体溶液。采用冰水浴迅速将SLNs充分冷却，即得And-SLNs。QbD的基本内容是以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性和关键工艺参数的基础上，通过实验设计，研究产品的关键质量属性。在多个影响因素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间，并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。实施QbD 是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，其目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。实验设计（DoE）是研究正确的实验计划和分析实验数据的理论和方法，通过改变过程的输入因素，观察其相应的输出响应变化，从而获取关于这个过程的知识，确定各个输入因素的重要性以及各输入因素如何影响输出响应，并如何达到较优化过程的目的。本研究首先通过Plackett-Burman实验设计筛选出对And固体脂质纳米性质影响较为显著的3个因素（山嵛酸甘油酯、大豆磷脂浓度和均质压力），然后通过Box-Behnken效应面法优化得到较优制备处方和工艺。
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