恩诺沙星纳米混悬注射剂的制备与表征
2018-11-14 15:45:57
恩诺沙星(enrofloxacin,乙基环丙氟哌酸)是畜禽专用氟喹诺酮类药物,具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛、与其他抗菌药物无交叉耐药性等特点,因此被广泛应用于畜禽细菌性疾病治疗.目前,恩诺沙星主要有注射剂、粉剂、混悬剂、溶液剂等剂型.普通口服制剂由于难掩恩诺沙星苦味,直接投喂给猪易拒食,导致药物摄入量降低而影响药效.此外,当动物患重症细菌性疾病时,往往食欲下降,混饲、饮水给药都很难奏效,此时注射给药是首选,由于恩诺沙星半衰期较短,临床多采用多次、连续给药,但频繁给药不仅耗费人力和时间,还会对动物造成较大应激刺激.
纳米混悬剂是以少量表面活性剂为稳定剂,将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系.与微米粒子系统相比,纳米混悬剂具有以下优点:纳米混悬剂的药物粒子粒径小、载药量高,能增加药物的溶出速率和饱和溶解度;纳米粒子使体内黏膜组织黏附性增加,因此可延长药物在体内的滞留时间,提高药物的生物利用度;增加药物分子的物理稳定性,很大程度上可避免Ostwald陈化.可将纳米混悬剂通过冷冻干燥或喷雾干燥等后处理工艺进行固化,使得纳载药量增加,从而减少治疗用药量,不仅节约了药物制作成本,且能达到相同甚至更优的疗效,甚至效果更优;处方中表面活性剂含量很少,大大降低了注射给药时附加成分所造成的刺激性和毒副作用.本试验采用高压均质法制备恩诺沙星纳米混悬注射剂,方法简单,重现性好,粒径分布均匀,较稳定.
仪器和材料
Nano30-4微射流高压均质机，美国BEE公司;MasterSizer 2000E激光粒度仪,美国马尔文仪器公司;恒温磁力加热搅拌器,上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司;IKA高速分散机,德国IKA集团/艾卡(广州)仪器设备有限公司;1525型高效液相色谱仪(包括Empower系统和2475型检测器),美国Waters公司;AG204型精密电子分析天平,瑞士Mettler公司.
恩诺沙星标准品(含量为99.5％),购自中国兽医药品监察所;恩诺沙星原料药(干燥品含量为97.0％),购自浙江园邦药业有限公司;拜有利注射液(2.5％,含量为99.3％),购自上海育播宠物用品有限公司;恩诺沙星纳米混悬注射剂(2.7％,含量为:97.9％),自制;泊洛沙姆188,购自北京索莱宝科技有限公司;大豆卵磷脂,购自上海源聚生物科技有限公司;丙三醇(分析纯)乙腈(色谱级)、甲醇(色谱级),均购自美国ThermoFisher公司;试验用水由Milli-Q纯水系统制造;其他试剂为国产分析纯或化学纯试剂.
实验及结果
按照原料药与表面活性剂的常用比例(1:20～20:1)考察羟丙甲纤维素,司盘80,泊洛沙姆188,407,聚乙烯醇1788,AH26,聚乙二醇4000,6000,阿拉伯树胶,大豆卵磷脂,EL-40,RH-40,吐温80,异辛酸甘油酯,十二烷基硫酸钠,十二烷基磺酸钠等常用表面活性剂对恩诺沙星纳米混悬注射剂的质量及稳定性影响.将初步筛选的表面活性剂复配使用,考察纳米混悬注射剂粒径,均一状态;与表面活性剂单独使用时进行比较,优化处方.
将优化后的处方分别在800,1200,1600bar压力下高压均质制备恩诺沙星纳米混悬注射剂,循环次数为3,5,10时取样,以粒径与多分散系数为指标,考察不同均质压力与均质次数对纳米粒制备结果的影响.
眼观纳米混悬注射剂外观性状,并用PHS-2C型数字酸度计测定纳米混悬注射剂的pH值.将混悬剂置于100ｍL量筒内,放置沉降,密塞,量筒倒置后再翻正过来(一反一正算1次,翻动时用力均匀),观察量筒底部的沉降物是否消失.取恩诺沙星纳米混悬注射剂适量,用蒸馏水稀释20倍后利用马尔文MasterSizer 2000E激光粒度仪仪测定其平均粒径、多分散系数(PDI)、粒径分布情况及Zeta电位.
经试验筛选发现用泊洛沙姆188在1600bar下均质5次的恩诺沙星纳米混悬注射剂,粒径小至,粒径分布较集中,恩诺沙星的含量为97.9％,平均粒径为(613.21±5.78)nm、PDI(0.22±0.02)、zeta电位为-2.02ｍV.
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