高压均质机制备纳米制剂
2018-11-28 09:53:19
维甲酸(tretinoin,又称全反式维甲酸)几乎不溶于水,微溶于乙醇或氯仿,属于BCSⅡ型药物,是目前治疗急性早幼粒细胞白血病、骨髓异常增生(白血病前期)的临床首选药物,具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用,其抗肿瘤作用的证实被誉为90年代国际抗癌药物的三大发现之一,备受医药界的关注.维甲酸口服生物利用度较低(约50%),限制了其临床应用.
高压均质法因其均质效率高和工艺稳定等优点在纳米制剂的制备中被广泛应用.高压均质过程中,物料被高压泵导入可调缝隙的均质阀,在剪切、撞击和空穴效应下使粒径减小,所制得的粒子粒径小、粒度分布窄,效果显著,故本实验以维甲酸为模型药物,采用高压均质法(苏州微流纳米生物技术有限公司专业高压均质机技术团队)制备维甲酸纳米晶体,以期达到提高维甲酸溶出度,从而提高其生物利用度的目的.
材料
NXHF-D高速分散器(宁波新芝生物科技股份有限公司);icomp380 Z3000激光粒度分析仪(苏州微流纳米生物技术有限公司);JSM-7600F高分辨热场发射扫描电子显微镜(日本电子株式会社);DSC-204差式扫描热分析仪(德国Netach公司);高压均质机(苏州微流纳米生物技术有限公司);X射线粉末衍射仪(德国Karlsruhe公司);ZRS-6型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);UV752W型紫外可见分光光度计(上海元析仪器有限公司);FD2A冷冻干燥机(北京博医康实验仪器有限公司).聚山梨酯-80(Tween-80,南京化学试剂有限公司);泊洛沙姆407(LutrolF127,德国BASF公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30,中国医药集团上海化学试剂公司);微晶纤维素(MCC,日本旭化成株式会社);甘露醇(德国merck公司);乳糖(德国美剂乐公司);羟丙甲基纤维素(HPMC-E5,卡乐康公司).维甲酸原料药(武汉远成共创科技有限公司,纯度＞98%,批号:20120922).
实验方法
维甲酸纳米晶体的制备;维甲酸纳米晶体混悬液的制备;维甲酸纳米晶体冻干粉的制备;处方工艺的筛选;高压均质压力,在不同的均质压力下(500,1000,1500,2000bar)将初混悬液均质15次,以纳米晶体粒径和PI值为考察指标进行工艺筛选.高压均质循环次数固定均质压力1500bar,将初混悬液均质不同循环次数(1,5,10,15,20次),以纳米晶体粒径和PI值为考察指标进行工艺筛选.维甲酸纳米晶体的表征;溶出度的测定.
结果与讨论
不同均质压力下将初混悬液均质15次,在其他条件相同的情况下,随着均质压力的增大,纳米晶体的粒径和PI值逐渐减小.但1500bar后再增大均质压力,粒径和PI值减小程度均不大.这是由于在均质过程中,晶体结构越来越完美,把晶体碾碎所需的剪切力和能量呈指数增长.高压下对仪器损耗较大,同时从能源节约角度考虑,本实验均质压力采用1500bar.均质循环次数的影响将初混悬液在1500bar下均质不同循环次数.结果表明,随着均质循环次数的增加,维甲酸纳米晶体的粒径逐渐减小.但15次以后,再增加循环次数,对粒径影响不显著.PI值则是随着循环次数的增加先减小,后略又上升,较后再下降.这一现象表明,在均质过程中,一些粒子发生可逆聚集后又重新分散.PI值上升原因,可能是进一步均质的能量并没有用于粒子粒径的减小而是增加了粒子的动能,使粒子运动加速,粒子间发生聚集.15～20次循环,PI值保持稳定,说明此时混悬液中已没有粒径较大的粒子存在.本实验较终采用均质15次循环.维甲酸纳米晶体冷冻干燥工艺的筛选,冻干保护剂种类的选择虽然在制备过程中加入了稳定剂,但是纳米晶体混悬液仍然属于热力学不稳定系统,在储存过程中会发生晶体的长大和粒子的聚集.一般采用冷冻干燥、喷雾干燥法等将纳米混悬液转化成固体剂型,提高长期稳定性和患者顺应性,而干燥过程中不可避免会使纳米粒子的粒径和分散性增大,通过添加冻干保护剂填充水分除去后粒子间的空隙,阻碍干燥过程中粒子间的聚集.
结论
本实验采用高压均质法,对均质压力和均质循环次数进行筛选,通过不同稳定剂和不同稳定剂浓度的选择,确定以0.4%F127为稳定剂,在1500bar下循环均质15次制备维甲酸纳米晶体混悬液.在混悬液中加入3%MCC作为冻干保护剂,经冷冻干燥后得到维甲酸纳米晶体粉末.纳米晶体粉末颗粒分布均匀,粒径范围为200～400nm.经DSC和X射线粉末衍射测定分析,经过高压均质及冷冻干燥处理后,维甲酸的化学结构和晶型并未发生变化.溶出试验中,维甲酸纳米晶体的溶出度远高于物理混合物和原料药,表明粒径的显著减小大大增加了维甲酸的溶出速率.
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维甲酸纳米晶体的制备与表征_张斯慧.pdf |
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