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长春瑞滨纳米乳剂的制备及表征

2019-10-12 12:36:08

长春瑞滨(异长春花碱,去甲长春花碱诺维体),化学名为3′,4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱,分子式C45H54N4O8,相对分子质量778.93,是一种新的长春碱半合成衍生物,是广谱抗肿瘤药,通过阻滞着丝点微管蛋白聚合使细胞分裂止于有丝分裂中期,属于细胞周期特异性药物.该药化药中治疗非小细胞癌和乳腺癌较有效的药物之一,对小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、食管癌也有较好疗效,也适用于黑素瘤、肾癌等.其普通水针剂型输注中易导致神经毒性和血液毒性,静注药外漏可引起静脉炎、局部皮肤坏死等不良反应,所以考虑将其制备成静脉纳米脂肪乳注射液,降低其在给药部位可能产生的毒性及刺激性;同时,由于药物存在于油水两相界面膜中,因此能显著提高药物的稳定性.本研究采用高压均质机工艺制备纳米乳剂优化出长春瑞滨乳剂的中试制备工艺,并对其成品稳定性及其影响因素进行考察,为进一步临床研究提供可靠数据.微射流均质机是一种新型的高压均质机,可以用做乳剂,脂质体,混悬剂,分散液和细胞破碎仪等作用.

材料与仪器

Nanogenizer 30K高压均质机,美国Genizer LLC公司;高速剪切机,上海弗鲁克(FLUKO)公司;XSZ-G型光学显微镜,重庆光电仪器有限公司;NicompTM 380动态光散射粒度测定仪,美国Santa Barbara PSS公司;AccuSizerTM 780光学粒径检测仪,美国Santa Barbara PSS公司;pHS-3B精密pH计,上海精科仪器厂;LC-2010A型高效液相色谱仪,日本岛津公司.

长春瑞滨(批号160701,纯度>99%),广州汉方现代药业;注射用大豆油(批号:110803),铁岭北亚注射用油厂;注射用蛋黄磷脂E80和注射用油酸(批号:1010379/25),德国Lipoid GmbH公司;注射用甘油(批号:20160201),浙江遂昌甘油厂;乙二铵四乙酸二钠(EDTA-2Na),杭州杰恒化工有限公司;注射用水(自制),其他所用试剂均为色谱纯.

方法与结果

油相制备:处方配比为长春瑞滨125mg(0.25g/L)、注射用大豆油10%、精制蛋黄卵磷脂1.2%、甘油2.2%.按处方称取原料药物、大豆油、蛋黄卵磷脂备用(氮气保护),在高速剪切机连续搅拌下保持大豆油水浴温度60℃,缓慢加入蛋黄卵磷脂,继续搅拌约10min,搅拌至卵磷脂完全溶解.将长春瑞滨加入并搅拌至完全溶解在油相中,搅拌5min.水相制备:按处方量,称取甘油,量取灭菌注射用水,将甘油加入水中,搅拌均匀.

初乳形成干胶法(方法1):在持续搅拌条件下,将油相缓慢加入部分水相中,搅拌3min,按处方量补足注射用水量,继续搅拌5min,制得初乳.湿胶法(方法2):在持续搅拌条件下,将全部水相缓慢加入油相中,然后搅拌8min得到白色乳状液即初乳.

两种方法制得的初乳从外观和物理性质两方面比较,虽无显著性差异,但方法1有部分油相未完全转入水相导致烧杯壁有少量残留,油相损失.在大批量生产中若采用方法1,因油相损失而导致主药损失很难避免,故宜采用方法2.乳剂粒径的大小及分布取决于高压均质过程.

高压均质机均质工艺研究实验设计:选择均化时间、均化压力及均化次数作为考察因素,根据多因素水平表,选择正交表进行实验,分别用10000,15000,20000PSI压力均质1,3,5次制得初乳后,将其按正交表的设计安排实验并制备纳米乳剂,并以制备的乳剂经稳定性加速实验后的稳定常数、含量、乳滴粒径为指标,考察不同水平的3因素对乳剂质量的影响.均质后取长春瑞滨乳剂用注射用水稀释500倍,适当调节光强度至约300,室温下动态光散射法(DLS法)测定粒径,开始测定至Timehistory曲线趋于直线时,停止测定,保存数据.每个样品测定3次,取平均值,以此结果来反映制备工艺效果;考察乳剂样品在经上述循环后,乳滴粒度的变化,是否团聚合并粒径变大,并比较各批次样品之间的差异,以此反映各样品的稳定性.

Nanogenizer微射流均质机均质参数设定

Nanogenizer微射流均质机均质参数设定

研究确认了以研究配备Y型交互均质容腔的控温型Nanogenizer微射流均质机的应用为重点,以制备粒径小、分布均匀的乳剂为目的,采用正交实验方法,确定了静脉脂肪乳制备的高压均化工艺及参数为:用Y型交互均质腔将初乳在20000psi压力下均化1次,测定长春瑞滨含量,调整pH值,然后在20000psi下均化2次,温度控制在约20℃.平均粒径为(242±4)nm.

长春瑞滨纳米乳剂的制备及稳定性影响因素考察.pdf



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