重酒石酸长春瑞滨长循环脂质体的制备与表征
2019-01-10 15:45:18
重酒石酸长春瑞滨是一种半合成长春花生物碱,通过抑制微管聚合,诱导微管解聚,使肿瘤细胞在有丝分裂过程中微管合成障碍,临床主要用于治疗转移性乳腺癌、卵巢癌等.由于Vin-B注射液是高渗性药物,易导致血管通透性增加,引起静脉和毛细血管痉挛,导致注射部位静脉炎、水泡、溃疡,甚至局部组织坏死,因此严重限制其临床应用.针对Vin-B注射剂易引起静脉炎的缺陷,以及在临床上使用时需频繁给药的缺点.本文将其制备成长循环脂质体注射剂,以期减轻静脉炎,改变药动学性质,减少给药频率.脂质体常用薄膜挤出法和高压均质机法.
仪器与试药
脂质体挤出器(美国Genizer公司);Agilent1200高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司,G1314检测器);Mastersizer2000粒度分析仪(英国马尔文公司);Zetasizer Nano电位分析仪(英国马尔文公司);JM21200EX透射电镜(日本电子公司);BT125D电子天平(精度:0.01mg,德国赛多利斯公司);GC2120GX日立冷冻离心机(日本日立公司);聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidere fluoride,PVDF膜(密理博中国公司,规格:0.22μm/0.08μm).
重酒石酸长春瑞滨原料药(杭州民生药业有限公司,纯度>99.0%),重酒石酸长春瑞滨对照品(多次重结晶自制,纯度>99.5%),大豆磷脂(上海太伟药业有限公司,注射级),胆固醇(天津博迪化工有限公司,生化级),聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE,上海东尚实业有限公司,生化级),枸橼酸(上海Sigma试剂有限公司,分析纯),枸橼酸钠(上海Sigma试剂有限公司,分析).
方法与结果
称取处方量大豆磷脂、胆固醇及PEG2000-DSPE(质量比3:1:1,总质量3.0g),溶于30mL三氯甲烷,置于250mL茄形瓶,在45℃减压除去有机溶剂,得到透明均匀薄膜,继续抽真空1h,加入枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(300mmol·L-1,pH4.0),55℃水化30min,得空白脂质体初品.将空白脂质体初品分别经过孔径0.22μm微孔滤膜的脂质体挤出器挤出3次,孔径0.08μm微孔滤膜脂质体挤出器挤出5次,即得带乳光空白脂质体混悬液,于4℃下保存备用.
取上述空白脂质体体混悬液5.0mL,加入磷酸钠溶液(500mmol·L-1)3.0mL及灭菌注射用水2.0mL,混合后加入Vin-B溶液(4.0mg·mL-1)2.5mL,55℃孵化30min,即得Vin-B长循环脂质体.
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重酒石酸长春瑞滨长循环脂质体粒径(96.4±27.2)nm,多分散系数(0.162±0.042),Zeta电位(-26.7±3.5)mV;透射电镜显示脂质体粒径均一,成单层膜球状分布;长期稳定性研究显示,脂质体在5℃条件下放置3个月稳定.
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