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艾塞那肽长效微球的高压均质法制备及工艺研究

2018-11-24 15:14:15

摘要:开发艾塞那肽长效微球放大制备工艺,及快速评价微球体外释放性质的方法.方法以高压均质法制备初乳并进一步复凝聚法制备微球。结果显示高压均质法可将初乳粒径控制在约0.2微米以下,形成的微球中药物包封率大于96%,1 h药物突释量小于0. 5%.当微球制备的批量放大5倍时,所得微球的性质与小批量样品一致.体外释放研究显示,在37℃条件下,经过约17天的延滞期药物可持续释放近4周.在加速条件45℃下,药物释放速度是体温37℃下的2. 5倍,且释放曲线与体温37℃下基本一致.结论以高压均质法制备初乳和凝聚液来制备艾塞那肽长效微球,样品制备批量易于放大和实现产业化.

实验方法 微球的制备

采用复凝聚法制备艾塞那肽微球,工艺简述为:称取醋酸艾塞那肽400mg,加入4 .8g纯化水,涡旋溶解,形成水相.称取7.6 g聚乙丙交酯于试剂瓶中,加入117 g二氯甲烷,磁力搅拌至完全溶解,形成油相.将水相和油相分别降温至4℃.采用高剪切乳化机,在22000r·min - 1转速下,用注射器将水相加入油相,继续均质3 min,形成初乳.其中,部分批次初乳样品在高剪切乳化机均质完成后,继续采用微射流高压均质机Nanogenizer(苏州纳米生物技术)进行高压均质,保持均质腔水套4℃降温,形成初乳.初乳置冷水浴中,搅拌降温至6℃.按正庚烷-乙醇质量比3:1配制1.83kg混合溶液为硬化液,将硬化液降温至6℃,备用.称取176 g二甲硅油于试剂瓶中,降温至6℃.通过2台蠕动泵,分别将二甲硅油与初乳按质量比1.5:1加入Y形管连接的静态混合器,静态混合器的出口端通过软管加入硬化液,完全加入后,继续搅拌1 h,硬化形成微球.将上述溶液停止搅拌,并沉淀2min,倾去上层液体后,再称取440g正庚烷-乙醇质量比3:1的混合液,加入到微球中,继续搅拌20min,过滤收集微球,置于真空干燥箱中干燥36h,收集微球成品.
 

高压均质腔的温度控制 高压均质腔的温度控制

图1  高压均质腔的温度控制

 
 
两批初乳的粒径分布曲线
图2 两批初乳的粒径分布曲线
 
 
图3 艾塞那肽微球扫描电镜下的颗粒形态( A) 和表面结构( B)

 
结论

采用微射流高压均质的方式,可使初乳粒径达到约200nm,5批样品的粒径在50-70微米之间,平均粒径相近,更低的初乳粒径导致微球中药物分布更加均匀,进而降低药物突释量,使药物的释放更均匀.

艾塞那肽长效微球的制备工艺及体外释放研究.pdf
 

 

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