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盐酸青藤碱挥发油边缘活化PEG修饰传递体的制备

2018-11-18 16:31:26

青藤碱(sinomenine,SIN)是从防己科植物青风藤Sinomenium acutum (Thunb.)Rehd.et Wils.或毛青藤Sinomenium scutum (Thunb.)Rehd.et Wils.Var.cinereum Rehd.et Wils.中提取的生物碱单体.药用多为其盐酸盐(sinomenine hydrochloride,SIN-HCl).SIN-HCl具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压、抗心律失常等药理作用,临床常用于治疗风湿、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)及心律失常等疾病.目前SIN-HCl用于治疗风湿性关节炎及RA的制剂主要为片剂、注射剂及胶囊剂等.然而,由于该药生物利用度低,半衰期短,经体循环后到达病变部位药量少,故需频繁给药,而临床长期服用易引起皮疹、白细胞减少、血小板减少以及胃痛等胃肠道不良反应等.此外,该药本身对光、热不稳定,易分解.因此,以脂质体和传递体等囊泡系统为载体的透皮给药系统成为其理想的给药方式.
      传递体(transfersomes,TFs)作为一种特殊的脂质体,在制备时采用胆酸盐、聚山梨酯类等表面活性剂作为边缘活化剂,使外壁双分子层具有良好的变形性,可以穿透比自身小数倍的孔道.根据Cevc的传递体皮肤穿透理论,传递体可经皮肤中的水性通道(hydrophilic pathways)穿透皮肤.已有研究表明挥发油可使脂质体的脂质双分子层膜柔化,同时可扩张皮肤水性通道,从而促进载体载带药物穿透皮肤.因此,中药挥发油可以用作传递体的边缘活化剂.PEG修饰可使传递体具有较好的柔顺性与亲水性,理论上不影响载体穿透皮肤水性通道,同时,入血后能够降低网状内皮系统的识别和摄取,延长其血液循环时间,并针对RA炎症滑膜部位特殊结构的血管可产生“增强的渗透与滞留”(enhanced permeability and retention,EPR)效应,从而实现靶向递药.故本课题组设计了挥发油边缘活化的PEG修饰传递体以实现药物经皮传输与RA炎症滑膜部位的靶向递送.本课题组前期通过考察挥发油种类(薄荷脑、柠檬烯和柠檬醛)对传递体弹性和经皮渗透特性的影响,发现柠檬烯-柠檬醛(1:1)混合物可明显改善传递体脂质双分子层膜的柔性及其经皮渗透特性.
仪器与材料
      LC-2130高效液相色谱仪、LC-2030紫外检测器,上海天美科学仪器有限公司;Nano-ZS90粒径分析仪,英国Malvern公司;85-2数显恒温磁力搅拌器,上海江星仪器有限公司;聚碳酸酯径迹蚀刻膜,0.1、0.05μm,英国Whatman公司;pHS-3C pH计,上海精密科学仪器有限公司;BX51光学显微镜,日本奥林巴斯公司;Gextruder高压膜挤出器,美国Genizer公司;BS124S电子天平,德国萨多利斯公司;5804R冷冻离心机,德国Eppendorf公司;Microcon离心超滤管,截留相对分子质量10000,美国Millipore公司.
      盐酸青藤碱(SIN-HCl),标示质量分数为98%,西安博胜生物科技有限公司;胆固醇(CH,注射级)、蛋黄卵磷脂(EggPC,EPC,PL-100M,注射级,磷脂酰胆碱质量分数>80%)、DSPE-PEG2000(注射级),上海艾韦特医药科技有限公司;维生素E(VE),Sigma公司;脱氧胆酸钠(DOC),国药集团化学试剂有限公司;柠檬烯(质量分数≥98.3%)、柠檬醛(质量分数≥97.5%),吉安市聚鹏天然香料油有限公司;甲醇,色谱纯,美国Honeywell公司;HPLC用水为双蒸水;其余试剂均为分析纯.
方法与结果
      本实验选取SHPT-A、SHPT-B与另外1个未经优化的处方(SHPT-C)进行皮肤渗透特性考察.此外,通过调整SHPT处方得到了相应的非PEG修饰传递体(SHT-A、SHT-B)、普通脂质体(SHLS)、PEG化脂质体(SHPL)和DOC边缘活化的传递体(SHDT),以便于比较分析.上述各处方见表1,其制备工艺如下:分别精密称取各个处方量的膜材(VE、EPC、CH、DSPE-PEG 2000、挥发油),溶于2mL无水乙醇中,得有机相;取处方量的SIN-HCl溶于23mL磷酸盐缓冲液(PBS)[pH7.0,相对离子浓度为0.1,相对离子浓度为1所对应的PBS缓冲液为0.067mol/L的磷酸二氢钾溶液-0.067mol/L磷酸氢二钠溶液(41.3:58.7)的混合液],得水相,然后在磁力搅拌条件下将有机相用注射器(2mL的注射针筒)匀速缓慢注入至25℃的水相中,注入完毕后,继续搅拌5min,室温下静置2h,置于高压膜挤出器中,依次挤压通过0.1μm与0.05μm聚碳酸酯径迹蚀刻膜(挤出压力分别为0.45、0.8MPa),即得SIN-HCl传递体和脂质体样品.处方中所用挥发油为柠檬烯-柠檬醛(1:1)混合物.SIN-HCl传递体和脂质体均为近似圆形的单层囊泡,平均粒径在93~118 nm,无聚集现象,其包封率在11%~40%.囊泡弹性大小顺序为SHPT-B>SHDT≈SHPT-A>SHT-B>SHT-A≈SHPL>SHLS>SHPT-C.

微柱离心法测定克拉霉素离子对脂质体注射液的包封率.pdf
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