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双载药脂质体中阿霉素与他莫昔芬的包封率测定

2018-11-03 09:30:13

阿霉素(doxorubicin,DOX)是治疗肝癌的一线药物,主要通过嵌入肝癌细胞DNA抑制核酸的合成杀灭细胞.但是,该药存在半衰期短,细胞毒性强烈,易产生多药耐药性(MDR)等问题.他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物,为肿瘤治疗的辅助药物,可抑制蛋白激酶C的活性(protein kinase C,PKC),逆转p-糖蛋白(P-glycopr-otein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)等产生的多药耐药性.DOX与TAM联用对肿瘤治疗具有较好的协同作用.但是,存在体内药动学不同步、细胞对2种药物难以实现同时摄取等问题.以脂质体为载体装载协同药物,既可通过联合递药方式,延长药物在体内的半衰期,提高二者的生物利用度,又能实现协同药物对肝癌组织的同步传递,降低DOX毒性,有效逆转肿瘤多药耐药性.因此,构建同时装载DOX与TAM的双载药脂质体,有望进一步提高DOX与TAM的协同抗肿瘤作用.包封率是评价脂质体制备工艺及其载药性能的重要指标,也是脂质体稳定性研究的重要内容.因此,脂质体包封率测定方法的建立,是后期双载药脂质体处方工艺研究与质量评价的重要组成部分.

仪器与材料

GEXTRUDER挤出器(GENIZER,美国);SHIMADZU20A高效液相色谱仪(岛津,日本);UV2300型紫外可见分光光度计(上海天美科学仪器有限公司);ME104型万分之一电子分析天平(Mettler-Toledo,美国);恒温电子磁力搅拌器( DF-101S,巩义市予华仪器有限公司).

盐酸阿霉素(北京华奉联博科技有限公司,纯度>98%);枸橼酸他莫昔芬(珠海嘉信康医药科技有限公司,纯度>98%);大豆磷脂(Lipoid S100,纯度>92%,Lipoid,德国);胆固醇(Sigma,美国);Sephadex LH-20(Health GE,瑞典);Sephadex LH-20凝胶色谱柱(15mm×55mm,自制);4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES,Sigma,美国);甲醇(色谱纯,Honeywell,美国),其他试剂均为市售分析纯.

方法与结果

采用薄膜分散法与硫酸铵梯度法相结合,制备包载DOX和TAM的双载药脂质体.取TAM、脂质体膜材料(PC:CHOL=3:2,mol·mol-1;药脂比为1:15,g·g-1),用适量无水乙醇二氯甲烷混合液(2:1,v/v),使其完全溶解,置圆底烧瓶中,将烧瓶置旋转蒸发仪上45℃减压蒸发,除尽有机溶剂,使脂质在烧瓶内壁形成均匀的薄膜.加入一定体积的155mmol·L-1硫酸铵缓冲溶液,置旋转蒸发仪上缓慢旋转水化30min.用微型挤出器依次通过0.7,0.2,0.1μm核孔膜,各20次,即得包载TAM脂质体.将包载TAM脂质体以HEPES缓冲液(20mmol· L-1 HEPES,144mmol·L-1氯化钠,pH7.4)[12-13]洗脱通过Sephadex G50凝胶柱更换外水相.加入适量阿霉素(药脂比为1:7,g·g-1),60℃水浴保温20min,即得包载DOX和TAM的双载药脂质体.双载药脂质体中DOX与TAM的含量均约为1mg·mL-1,包封率均>90%.

微柱凝胶联合高效液相色谱法同时测脂质体中阿霉素与他莫昔芬的包封率.pdf
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