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葡萄糖修饰的载胰岛素脂质体制备工艺研究

2018-11-14 20:20:28

胰岛素在1、2型糖尿病的药物治疗中发挥着重要作用,目前主要的给药方法为皮下注射.这种皮下注射的给药方式虽然对绝大多数糖尿病患者有效,但也易于引起高胰岛素血症、刺激平滑肌细胞增殖等不良反应.不仅费用昂贵给药不方便,而且易造成精神压力甚至引起感染.所以安全、有效、经济、方便的给药方式对充分发挥胰岛素在糖尿病治疗中的作用至关重要.胰岛素分子易被体内的蛋白水解酶水解而使其生物半衰期短,其亲水性和较大的相对分子质量不利于机体的吸收.为了克服这些障碍,研究人员以脂质体作为胰岛素的给药载体进行研究,肠黏膜上皮细胞刷状缘侧分布的葡萄糖主动转运载体对葡萄糖的亲和力强.若脂质体表面经葡萄糖修饰则可以利用这种受体配体的强亲和力促进载胰岛素的脂质体经肠吸收.脂质体作为一种药物传递系统,将药物递送到作用部位并在一定时间内维持治疗所需的药物浓度,以提高治疗的有效性和安全性.现已采用的胰岛素脂质体的制备方法包括薄膜水合分散法、逆相蒸发法,所得脂质体的包封率低,制备过程中使用的有机溶剂对胰岛素的生物活性有影响,使胰岛素脂质体的应用受到极大的限制.本研究使用乙醇稀释法制备得到了较高包封率的葡萄糖修饰的载胰岛素口服脂质体,制备过程中避免了使用三氯甲烷、乙醚等毒性有机试剂.
材料与仪器

Alltech高效液相色谱仪(AlltechP426泵,50 μl定量环, UVIS-201紫外检测器,ChromStation色谱工作站(AlltechScientific(china)公司);SizerNanoZS90型激光粒度及zeta电位分析仪(MalverninstrumentsLtd,UK);JEM-100SX型透射电子显微镜(日本电子公司);薄膜挤出器(美国Genizer公司);氢化豆磷脂SPC-3(Lipoid, Germany,批号:256264-1);胆固醇(上海伯奥生物科技有限公司);胰岛素(27.7IU/mg,徐州万邦金桥制药有限公司);胃蛋白酶(1:3000,Amresco0685,上海生工生物工程有限公司);胰蛋白酶(>2500U/mg,Amresco0785,上海生工生物工程有限公司);PEG2000-succ-cholesterol(PEG-Chol纯度≥95%,本室合成);Glucosylatedcholesterol(纯度≥98%,本室合成),乙腈为色谱纯,其他试剂均为分析纯.
方法与结果

胰岛素脂质体的制备 将适当组成的脂质混合物溶解在无水乙醇中作为贮备液,取0.4ml脂质溶液40℃恒温振荡条件下缓慢滴加到0.6ml枸橼酸缓冲液(200mmol/L,pH4.0)中,较终悬液中脂质浓度为10mg/ml,形成的脂质囊在室温条件下挤压过200nm聚碳酸酯膜得含乙醇的脂质体,将胰岛素溶液漩涡振荡条件下滴加到含乙醇的脂质体悬浮液中,混匀后40℃孵育1h,然后在1000倍量的枸橼酸缓冲液(200mmol/L,pH4.0)中透析6 h, 每2 h换液1次,以除尽乙醇.游离胰岛素经葡聚糖凝胶柱(SephordexG50)分离除去得胰岛素脂质体.

胰岛素脂质体粒径的测定 取0.2ml制备所得的脂质体悬液用1ml去离子水稀释后,加入到样品池中,用NanoZS90测定其粒径和多分散指数(polydispersityindex,PDI).胰岛素脂质体的平均粒径为(180±70)nm,其PDI值为0.07±0.016,粒径分布较均匀.

葡萄糖修饰的载胰岛素脂质体以包封率为指标的制备工艺研究.pdf
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